Esse texto foi produzido por Ewart Richardson, Consultor da AUSTAR. O texto foi traduzido e o original pode ser encontrado AQUI.
Após a publicação da mais recente Diretriz GMP – Anexo 1 no final de 2022, você está considerando isolar ou conter sua produção estéril? Se sim, este artigo lhe dará, pelo menos, um ponto de partida.
Ewart Richardson analisa, no artigo abaixo, o que o Anexo 1 significa para a fabricação estéril.
Introdução
Todos sabemos que o novo rascunho do Anexo 1 certamente sugeriu que Isoladores são provavelmente o melhor caminho a seguir ao lidar com a fabricação estéril/asséptica. Na realidade, isso não é novidade — a FDA há muito tempo afirma que analisará com mais atenção as empresas que não adotam essa abordagem, e isso é sugerido no Guia ISPE para Produção Estéril. Portanto, dificilmente é um conceito novo, mas talvez o Anexo 1 coloque mais ênfase nesses métodos de produção, agora consolidados, baseados em isoladores e RABS.
Então, o que tudo isso significa para os usuários atuais dessa tecnologia e para aqueles que estão considerando migrar seu uso para processos existentes ou adquirir equipamentos que integrem sistemas contidos/isolados, ou sistemas ou processos totalmente contidos/isolados?
A “Seção 4 Tecnologias de Barreiras” do “Anexo 1 GMP da UE – Fabricação de Produtos Medicinais Estéreis” sugere que os requisitos para o projeto, ambiente circundante, frequência de substituição de luvas, método de descontaminação, etc., devem receber atenção. Na AUSTAR, como uma das empresas que fornecem esses equipamentos, temos feito isso há muitos anos para nossos clientes.
O Anexo 1 agora formaliza essa abordagem, o que sugere que as autoridades de inspeção esperarão ver a tecnologia de Isoladores considerada em qualquer projeto.
Então, o que exatamente você, como cliente, precisa fazer ou entender em relação ao confinamento ou isolamento do seu processo?
Vamos começar com a compreensão. Qual é a definição de um isolador de acordo com a orientação atual?
Isoladores
Figura 1 – Tipos de isoladores
Em termos simples, um sistema de isolador fechado é definido como algo que exclui a contaminação externa do interior do isolador ao realizar a transferência de materiais por meio de uma conexão asséptica com equipamentos auxiliares e/ou secundários, em vez do uso de aberturas para o ambiente externo. Portanto, sistemas fechados permanecem selados durante todas as operações.
Essa é, em geral, a forma como a maioria das empresas vê os isoladores para processos estéreis, especialmente para Grau D e superiores.
No entanto, existem algumas situações em que sistemas de isoladores abertos são utilizados, esse design permite a entrada e/ou saída contínua ou semicontínua de materiais durante as operações por meio de uma ou mais aberturas. As aberturas são projetadas (por exemplo, utilizando sobrepressão contínua) para impedir a entrada de contaminantes externos no isolador.
Todos os itens acima utilizarão filtração HEPA, geralmente em fluxo laminar, mas, se o fluxo de ar for gerido corretamente, o fluxo turbulento pode ser utilizado, desde que estudos de ar demonstrem que não há pontos mortos dentro do isolador.
RABS (Sistema de Barreira de Acesso Restrito)
Pessoalmente, nunca me senti confortável em usar RABS na produção estéril, pois o sistema é fechado, mas não totalmente selado, com o ambiente atendendo às condições definidas de qualidade do ar (para processamento asséptico, Grau A). No entanto, o fato de não ser totalmente fechado pode levar a problemas. Em geral, são fabricados como uma estrutura rígida (geralmente uma estrutura de vidro e aço inoxidável 316) e utilizam luvas integradas para separar o interior do RABS do ambiente da sala limpa ao redor.
As superfícies internas do RABS são desinfetadas e descontaminadas com agentes esporicidas. Os operadores podem usar luvas, meio escafrandro (half-suite), RTPs e outras portas de transferência integradas para realizar operações, como remoção de bloqueios na linha, testes em processo e outras manipulações e/ou transporte de materiais para o interior operacional do RABS. A prática usual é garantir que as portas sejam raramente abertas e somente sob condições estritamente pré-definidas.
Figura 2: Tipos de RABS
Os RABS ativos utilizam um transbordamento de ar e uma sobrepressão em relação à sala para manter o grau interno do RABS. O fornecimento de ar dentro do RABS, como discutido anteriormente, usa filtros HEPA integrados que fornecem UAF (Unidirectional Air Flow) para o processo crítico, com o excesso de ar transbordando para fora do RABS abaixo do processo crítico.
RABS ativos com retorno de ar através de filtros HEPA: Esses RABS, que estão muito próximos de um sistema totalmente isolado, utilizam retornos de ar através de filtros HEPA com fornecimento de ar filtrado HEPA integrado para fornecer UAF (Unidirectional Air Flow) ao processo crítico. Eles também utilizam retorno de ar através de filtros HEPA para evitar que produtos perigosos migrem para a área circundante ou que contaminações microbianas migrem para dentro do RABS.
RABS passivos com transbordamento de ar para o ambiente circundante: Os RABS passivos utilizam o transbordamento de ar para o ambiente ao redor, com o fluxo de ar para a área crítica fornecido por filtros HEPA montados no teto, e a parte inferior do compartimento aberta para a sala, permitindo o fluxo de ar através do sistema. Esses processos realmente exigem muita gestão no local, pois há pouca margem para erro e um risco significativo de contaminação.
Meu comentário geral é que, mesmo que um RABS esteja operando corretamente, o usuário deve prestar atenção especial ao equipamento dentro do sistema de contenção, seja qual for o tipo. Frequentemente, se o equipamento dentro do envelope protetor do isolador/RABS for mal projetado, ele pode se tornar o maior risco.
Aspectos a considerar para qualquer equipamento dentro de um isolador incluem se ele pode ser limpo, se pode ser esterilizado, se é fácil de montar e desmontar, se pode ser acessado pelo sistema de manipulação fornecido, se é possível coletar amostras facilmente, tanto no processo quanto microbiológicas, e se foi avaliado ergonomicamente. Nada disso é fácil de alcançar e deve fazer parte do estudo de projeto/avaliação de risco desde o início. O melhor projeto de RABS ou Isoladores é tão eficiente quanto o equipamento instalado em seu interior, por isso, isso não deve ser esquecido.
Requerimento Técnico
Com base em tudo o que foi discutido acima, tentei examinar os requisitos técnicos que devem ser considerados para RABS e isoladores utilizados na fabricação asséptica. Estes incluem tanto considerações regulatórias quanto operacionais. Embora não seja uma lista exaustiva, deve ajudar a orientar sua jornada com essa tecnologia. Certamente, eu esperaria ver muitos desses pontos incluídos em qualquer ERU/URS que um fornecedor potencial receberia após a decisão sobre o tipo de RABS ou Isolador necessário para seu processo. Mais uma vez, isso não deve ser impulsionado apenas pelo Anexo 1; realmente deve ser incorporado a qualquer sistema operacional. O Anexo 1, em minha visão, articula, do ponto de vista regulatório, o que qualquer boa empresa deveria estar fazendo de qualquer forma; certamente, qualquer um de nós na indústria de contenção já teria considerado muitos desses aspectos antes que o Anexo 1 fosse emitido em sua forma atual.
