As formulações de medicamentos de baixa dosagem contêm ingredientes ativos altamente potentes, com alta biodisponibilidade e uma janela terapêutica estreita, o que representa desafios significativos em termos de desenvolvimento, escalonamento, controle de qualidade e métodos analíticos. Este estudo avalia a uniformidade de mistura na fase de pré-mistura do granulador de alta cisalha HSG-12, usando uma mistura binária de metformina e lactose como modelo. A metformina, o ingrediente ativo farmacêutico (IFA), compõe um milésimo da mistura, sendo a lactose utilizada como excipiente para simular a uniformidade de mistura em medicamentos de baixa dosagem. Os testes demonstraram um excelente desvio padrão relativo (RSD) final de uniformidade de mistura de 1,28%.
Introdução
Os produtos farmacêuticos de baixa dosagem, definidos como aqueles que contêm uma dose única de no máximo 1 mg, apresentam complexidades significativas em seu processo de fabricação e controle de qualidade, além de alta atividade in vivo. Esses produtos são caracterizados por um conteúdo extremamente baixo de dose unitária, uma alta proporção excipiente/IFA (até 500 a 50.000) e são propensos a perdas e contaminação durante a fabricação. Para alcançar boas taxas de recuperação, são necessários métodos analíticos altamente sensíveis e técnicas de pré-tratamento precisas. Os medicamentos de baixa dosagem geralmente pertencem às categorias BCS Classe I ou III, exigindo requisitos rigorosos para uniformidade de conteúdo e estabilidade do produto durante a produção e armazenamento.
Uniformidade de Conteúdo
A uniformidade de conteúdo é um atributo de qualidade crítico, pois impacta diretamente a eficácia terapêutica e representa riscos de segurança para medicamentos com janelas terapêuticas estreitas. Os fatores que influenciam a uniformidade de conteúdo incluem:
- Materiais: Tamanho das partículas, distribuição, forma, rugosidade, densidade aparente, carga estática, teor de umidade, friabilidade, fluidez, etc.
- Processo: Proporção do volume de material em relação ao volume do recipiente, volume do material em relação ao volume do misturador, tempo de mistura, velocidade de mistura, etc.
- Equipamento: Existem variações significativas de desempenho entre diferentes equipamentos.
Granulação Úmida
A granulação úmida melhora a uniformidade de conteúdo de medicamentos de baixa dosagem, evita a separação dos componentes, aumenta a taxa de dissolução de medicamentos hidrofóbicos e reduz a geração de poeira, minimizando assim a contaminação cruzada e a exposição ao ar. Os granuladores úmidos são amplamente utilizados para misturar medicamentos de baixa dosagem devido à sua alta eficiência em alcançar misturas homogêneas.
A pré-mistura é o primeiro passo do processo de granulação úmida. Na fase de pré-mistura, os materiais contendo pós são misturados de forma uniforme. O tempo típico de pré-mistura pode variar entre 2 a 20 minutos, dependendo do tamanho da mistura. Dado o tamanho constante das partículas dos ingredientes, a densidade do material e as condições de mistura (velocidade de rotação e duração), o desempenho do granulador úmido é um fator importante que influencia a uniformidade de mistura. O design avançado da cuba do granulador úmido e dos elementos de granulação desempenha um papel crucial em garantir uma mistura eficiente.
Design da Cuba: As formas das cubas variam entre os fabricantes, com considerações que incluem a proporção entre as seções retas e cônicas e o design da tampa superior. O design em arco da tampa superior alinha-se com a trajetória do movimento do material (veja a Figura 1), minimizando os resíduos e otimizando o processo de mistura e granulação.
Design do Rotor de Mistura: A forma, o ângulo e a elevação do rotor influenciam diretamente os movimentos horizontais e verticais dos materiais. O design, combinado com a seção reta da cuba, determina o tempo de retenção na zona de alta pressão. Conforme mostrado nos impulsores de mistura de fornecedores renomados internacionalmente, os impulsores tangenciais são agora amplamente utilizados nos granuladores úmidos de alta cisalha (Figura 2).
O rotor tangencial utilizado neste estudo pode evitar os pontos mortos de mistura formados pelo rotor e pelo eixo principal. O design especial de elevação pode reduzir a diferença de velocidade entre os materiais em diferentes alturas. Há um design semelhante a uma palma no final da lâmina para aumentar a propulsão do impulsor. O misturador tem um design cônico para reduzir os resíduos dos materiais misturados (Figura 3).
Design do Triturador: O granulador úmido, com acionamento inferior, geralmente usa um triturador lateral para fornecer força de cisalhamento durante a adição da solução e umedecimento, quebrando os aglomerados de materiais macios. O cisalhamento em baixa velocidade, coordenado com a velocidade do impulsor, previne a formação de zonas mortas e limita o impacto no tamanho das partículas. Para diferentes tipos de trituradores, é necessário examinar a velocidade de rotação em diferentes estágios de granulação. Neste estudo, foi utilizado um triturador em forma de “U” (Figura 4).
Este artigo exemplifica a influência do design do granulador úmido na uniformidade de mistura por meio de testes simulados de mistura de medicamentos de baixa dosagem. Especificamente, a distribuição do IFA durante a fase de pré-mistura foi estudada sistematicamente com base em uma série de combinações de formulações de medicamentos modelo. A formulação modelo consiste em metformina (IFA) e lactose (excipiente).
Material e Método
Material
Uma formulação de medicamento modelo de dois componentes foi utilizada neste estudo, consistindo em metformina como Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA) e lactose como excipiente. A pré-mistura foi realizada usando um Granulador de Alta Cisalha (AUSTAR, HSG-12).
Mistura
A quantidade de alimentação de metformina corresponde a um milésimo da quantidade formulada. Os pós secos são diretamente misturados com o impulsor e as velocidades do triturador são ajustadas com base no estado de mistura dos materiais. A duração da pré-mistura é definida em 5+5 minutos, com amostras coletadas em intervalos para inspeção. Após a mistura, amostras são coletadas em dez posições diferentes (Figura 5). De acordo com os resultados dos testes, a uniformidade de mistura de cinco minutos apresentou RSD de 2,30%, e a uniformidade de mistura de dez minutos apresentou RSD de 1,28%.
Resultados
Quando o IFA representa apenas um milésimo da formulação, a simulação de uniformidade de mistura de medicamentos de baixa dosagem indica que mesmo um período de mistura mais curto com o granulador úmido garante uma uniformidade de conteúdo (DPR) bem abaixo de 3%, superando os dados de mistura ideais de outros fornecedores (Figura 6).
Resumo
A eficácia dos granuladores úmidos na mistura, sob condições materiais consistentes, é fortemente influenciada por elementos de design mecânico, como o formato da cuba, o tipo de impulsor de mistura e a configuração do triturador. Esses fatores contribuem para variações de desempenho entre granuladores de diferentes fabricantes. Além disso, a compreensão e a otimização dos parâmetros de processo sob várias condições de carga são fundamentais.
Embora o aumento do tempo de mistura possa melhorar a uniformidade do IFA em medicamentos de baixa dosagem, a mistura excessiva deve ser evitada. O monitoramento em tempo real, usando a Tecnologia de Análise de Processo (PAT), como a tecnologia de Infravermelho Próximo (NIR), permite a determinação rápida dos tempos ótimos de mistura.
Além disso, devido à alta potência dos medicamentos de baixa dosagem, medidas rigorosas de contenção são essenciais durante as fases de pesquisa e produção para prevenir a emissão de ingredientes ativos no ar e garantir a segurança dos operadores.
Referência: Impact of Wet Granulator Design on Mixing Uniformity of Low-Dose Pharmaceuticals